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研究揭示人类II型高赖氨酸的发病机制

2021-04-21 16:52:19

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12月20日,细胞生物学杂志,一本细胞生物学杂志,以论文thelysinecatabolitesaccharopineimpairsdevelopmentbydisruptingmitochondrialhomeostasis(DOI:10.1083/jcb.201807204)的形式在网上发表,这是杨崇林实验室与中国科学院遗传学与发育生物学研究所郭伟祥实验室的合作研究论文。这项研究发现赖氨酸代谢物酵母的积累破坏了线粒体的稳态,影响了线粒体的发育,从而阐明了人类iitype超赖氨酸的发病机制。

线粒体是细胞内氨基酸降解的重要场所,但对氨基酸代谢异常对线粒体的影响知之甚少。研究表明,酵母在线粒体中的正确降解对线粒体的稳态和动物的正常发育是必不可少的。根据线虫模型筛选出影响线粒体动力学的两个突变体yq170和yq211,突变体表皮线粒体异常增多(图1)。

进一步的研究发现,这两个突变体影响同一基因,该基因编码的蛋白与人α-氨基半醛缩酶(α-氨基己二醛脱氢酶,Aass)同源,因此该基因命名为Aass-1。Aass是赖氨酸代谢途径中的一种双功能酶,N-末端为赖氨酸-酮戊二酸还原酶(LKR)结构域,c-末端为酵母脱氢酶(SDH)结构域,在yq170和yq211突变体中发生功能缺失突变,突变位点位于c-末端酵母脱氢酶(SDH)结构域。

在Aass-1突变体中,赖氨酸代谢物酵母聚集在线粒体内,破坏线粒体的动力学和功能,最终导致线虫的生长受阻。在小鼠模型中,线粒体中酵母的氧化缺乏会引起肝线粒体的损伤,导致小鼠生长迟缓和过早死亡。

此外,本研究还发现,抑制线粒体中酵母酸前体赖氨酸和α-酮戊二酸的产生,可以防止酵母酸的积累和SDH突变引起的线粒体损伤,本研究证明赖氨酸的正常代谢是维持线粒体内动态平衡和动物发育所必需的(图2)。人类II型高赖氨酸血症(Saccharomycescerevisiae)是一种氨基酸代谢缺陷,严重影响人类的发育。本研究揭示了酿酒酵母的发病机制,为其治疗提供了重要依据。

杨崇林和郭伟祥是论文的合著者。杨崇林实验室的博士生周俊祥是论文的第一作者。杨崇林实验室的王昕提供了电子显微镜分析。郭伟祥实验室的王珉和博士后郭叶也参与了小鼠的工作。研究小组和钱文峰研究组在代谢分析方面给予了帮助,钱文峰在生物信息方面也提供了帮助。这项研究由科技部、中国自然科学基金和中国科学院资助。

图1:Aass-1基因的两个功能缺失突变体yq170和yq211显示表皮细胞线粒体异常增大,右侧线粒体三维重建。

图2:赖氨酸代谢相关途径示意图及酵母积累引起线粒体损伤的机制

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